Der Säntis steht in den nordwestlichen Alpen (Appenzeller Alpen) im Alpstein, knapp zehn Kilometer (Luftlinie) süd-südwestlich von Appenzell. Auf dem Säntis treffen drei Kantone zusammen, Appenzell Ausserrhoden (Gemeinde Hundwil), Appenzell Innerrhoden (Bezirk Schwende) und St. Gallen (Gemeinde Wildhaus im Toggenburg). Obwohl sein Gipfel nur 2502 m über dem Meer liegt, steht er durch die tiefe Abtrennung der Appenzeller Alpen nach seiner Schartenhöhe von 2016 m an zwölfter Stelle der Alpen und auf Rang 29 in Europa.
Der Säntis ist mit 2501,9 m ü. M. der höchste Berg im Alpstein. Durch die exponierte, nördlich vorgelagerte Lage des Alpsteins ist der Berg eine von weither sichtbare Landmarke.